1.3. MS patologi

Innledning

I denne delen gjennomgås hvordan de forskjellige komponentene av immun- og nervesystemene påvirker hverandre og fører til de demyeliniserende lesjonene ved MS.

Læremål

Etter å ha gjennomgått dette temaet vil man kunne:

• Beskrive demyeliniseringsprosessen
• Forklare følgene av demyelinisering

Demyelinisering

Karakteristisk for MS er lesjonene, også kalt plakk. Dette er velavgrensede områder hvor myelinet er borte, med en diameter som varierer i størrelse fra få mm til flere cm i diameter. Dette tapet av myelin skjer antagelig raskt, i løpet av få dager. Plakkene kan opptre hvor som helst i CNS-nervevev, men sees hyppigst i synsnerver, rundt sideventriklene, i hvit substans beliggende rett under hjernebarken (subkortikalt), i hjernestamme og i cervikale ryggmarg. I de siste årene har det blitt påvist at MS plakk er svært utbredt også i hjernens grå substans, særlig i de mest overfladiske lagene av hjernebarken. Mens plakk i hvit substans i regelen er synlige ved magnetresonans (MR) undersøkelse, er plakk som kun ligger i hjernebarken som regel ikke synlig på MR bilder.

Attakk

Når det kommer et nytt plakk, eller ny aktivitet i et gammelt plakk, vil det kunne gi en klinisk forverringsepisode. Imidlertid vil nye plakk ofte ikke merkes av pasienten, antagelig fordi enkelte områder i CNS er klinisk relativt ”stille” og vil gi lite symptomer. En årsak til at MS plakk gir symptomer er at impulsledningen gjennom plakkområdet blokkeres på grunn av tapet av myelin. I tillegg vil betennelsen i seg selv kunne gi symptomer, det er vist at betennelsesstoffer (som nitrogenoksyd) hemmer impulsledningen.

Remisjon

Bedring ifra akutte forverringsepisoder (remisjon) vil kunne komme av at betennelsen går tilbake, og av at det blir dannet nytt myelin og nye oligodendrocytter (remyelinisering). Remyelinisering sees sjeldnere etter langvarig MS sykdom. En annen reparasjonsprosess i MS plakk som ikke er remylinisert er at ionekanalene sprer seg utover langs hele axonet i stedet for å være bare ved Ranvierske innsnøringer, slik at en får en kontinuerlig impulsledning, i stedet for saltatorisk (springende) impulsledning, slik som det er når myelinet er tilstede. Kontinuerlig impulsledning går imidlertid langsommere, og koster mer energi, noe som kan være skadelig for aksonet på lang sikt. Til sist vil en kunne få en bedring ved at hjernen kompenserer skaden ved å ta nye hjerneområder i bruk i tillegg til, eller i stedet for de som er skadet. Dette har blitt vist ved ”funksjonelle” MR undersøkelser, som gir et indirekte mål på elektrisk aktivitet i ulike områder av hjernen.

Kronisk progresjon

I alle MS plakk skjer det et tap av axoner (nervetråder). Dette tapet ser ut til å pågå kontinuerlig, slik at i kroniske gamle plakk er det større axontap enn i nyere plakkområder. Patologi og MR forskning har vist at dette kroniske tapet av aksoner sannsynlig er hovedårsaken til kronisk forverring ved MS, slik det kan sees ved SPMS og PPMS. Antagelig er det ulike mekanismer bak aksontapet. I akuttfasen der det utvikles et plakk, skades axonene av betennelsesreaksjonen. I senere faser av plakkutviklingen skjer aksontap i områder med lite eller ingen betennelse. Her antar en at axonene skades og dør på grunn av langvarig manglende kontakt med myelin, eventuelt i kombinasjon med den unormale belastningen ved kontinuerlig impulsledning. Dette har betydning for forskning på behandling, da disse mekanismene vil være lite påvirkelig av medikamenter som virker betennelsesdempende.

Betennelse

I hvit substans MS plakk er det betennelse. Blod-hjernebarrieren er skadet, det lekker derfor øket mengde væske ut i vevet, og betennelsesceller vandrer ut i vevet fra blodbanen. Betennelsescellene er i hovedsak monocytter og lymfocytter, og ligger ofte samlet rundt blodkar, men også ute i hjernevevet. Det er både T- og B-lymfocytter, men mest T-lymfocytter. Monocyttene som har begynt å ta opp i seg stoffer som skal nedbrytes, blir større og forandrer form, og kalles da for makrofager. En del av makrofagene kommer fra hjernens egne ”spiseceller”, mikroglia cellene. I plakkene kan en ofte se makrofager fulle av myelin-nedbrytningstoffer rundt blodkarene, disse er antagelig på vei ut av hjernen. Betennelsesceller vandrer ut av blodkarene på grunn av såkalte adhesjonsmolekyler. Adhesjonmolekyler er reseptor/ligand par som får celler til å klebe seg sammen og lar immunceller vandre til inflammasjonsstedet. Et slikt par molekyler som er vist å ha betydning ved MS er VCAM (vascular cell adhesion molecule) som uttrykkes på endotel (og mikroglia), og som binder proteinet VLA-4 (very late activation antigen-4) på leukocytter. I tillegg til å rekruttere leukocytter fra blodbanen, kan disse stoffene også bidra til å aktivere leukocyttene. B-cellene i plakkene kan bli stimulert av T-cellene til å lage antistoffer, som kan binde myelinkomponenter og dermed bidra til nedbrytningen av myelin. Mange ulike celletyper i plakkene kan syntetisere komplement, som er en gruppe små proteiner som når de aktiveres kan bidra til at skadede celler dør og fagocyteres.

Hypoteser om patogenese

Teorier om utviklingen av MS plakk har inntil de siste få år antatt at prosessen utløses av at T-celler som reagerer med myelin og/eller oligodendrocytter blir aktivert i perifere lymfeknuter. Hvordan dette skjer er usikkert, kanskje ved en immunologisk kryssreaksjon med et infeksiøst antigen (såkalt molecular mimicry). Slike T-celler vil være i stand til å gå gjennom blod-hjernebarrieren, og vil kunne starte en betennelses-kaskade som ender med at myelinet og oligodendrocyttene blir fjernet. T-cellene vil kunne utløse
gamma-interferon og andre betennelsesstimulerende stoffer, som aktiverer og øker antallet til mikroglia og makrofager og får disse til å produsere andre cytokiner som TNF-alfa, og IL-1 som stimulerer inflammasjonen videre. Gamma interferon har samme effekt på T-celler. Aktiverte T-celler stimulerer B-celler til å produsere antistoffer som er spesifikke for myelinkomponenter. Antistoffene kombinerer med antigenene og aktiverer komplement og denne aktiveringen både stimulerer fagocytter og ødelegger oligodendrocytter direkte. Gamma-interferon øker også mengden av adhesjonsmolekyler for T-lymfocytter på blodkarenes endotelceller.

Andre har vist tidlige MS forandringer i hvit substans uten noen lokal T-celle infiltrasjon, noe som tyder på at det kanskje ikke er nødvendig med lokale T-celler for at et plakk skal utvikle seg. Slike forandringer, med oligodendrocyttdød og kun minimale betennelsesforandringer kan tyde på at i hvert fall hos noen MS pasienter starter prosessen med at oligodendrocytter dør, av en til nå ukjent årsak. En forskningsgruppe har hevdet at sykdomsmekanismene er forskjellige mellom ulike pasienter, noen har tegn som tyder på en primær oligodendrocyttdød, andre tegn til en primær T-cellemediert skade (patologisk heterogenitet). Dette vil kunne være viktig i klinikken, da det ville bety at ulike pasienter vil trenge ulik behandling, avhengig av hvilke mekanismer som utløser sykdommen hos den enkelte. Et overraskende funn de siste årene er at det er lite eller ingen betennelse i MS plakkene i grå substans. I plakkene som er kun i cerebrale cortex har en ikke funnet økning i antall lymfocytter, og ingen komplement-aktivering. Det er usikkert om dette tyder på at betennelse ikke er nødvendig for å utvikle MS plakk, eller om disse plakkene kan skyldes betennelse i hjernehinnene.

Infeksjon og MS

En kombinasjon av genetiske og miljøfaktorer kan spille en rolle i demyeliniseringsprosessen ved MS.

Virus

Visse observasjoner tyder på at MS forårsakes av virus:

• Virus kan forårsake andre demyeliniseringssykdommer hos mennesker og andre dyrearter
  
• Tropisk spastisk paraparese forårsakes av human T-celle leukemi virus-type 1 (HTLV-1)
  
• Virusinfeksjon er forenlig med utbredelsen av MS i kalde klimaer
  
• Studier av mennesker som har flyttet mellom høy- og lavrisikosoner antyder at mottagelighet for MS ikke er avhengig av hvor man bor nå, men hvor man bodde opp til 15 års alderen, dvs. at faktorer i barndommen synes å spille en rolle i utviklingen av MS
  
• Virusinfeksjoner stimulerer interferonproduksjon og spesielt gamma-interferon synes å spille en viktig rolle ved MS

En hypotese antyder at MS er forårsaket av forsinket eksponering for et vanlig smittestoff hos genetisk mottagelige personer. Imidlertid er det ikke påvist noen sikker sammenheng med ett enkelt patogen ennå selv om mange er undersøkt: meslinger, hvalpesyke, rubella, herpes zoster og herpes simplex.

Sammendrag

Demyelinisering bidrar til irreversibel aksonskade og dermed til de kliniske trekkene ved MS og progresjon av denne sykdommen. I de tidlige fasene av MS fører ikke aksonskade til symptomer fordi hjernen klarer å kompensere. Etter en viss tid kan hjernen imidlertid ikke lenger kompensere tilstrekkelig, og det er antagelig når denne terskelen nås at relapserende-remitterende MS blir til sekundær progressiv MS. På dette tidspunktet er det stor grad av akkumulert skade, og sykdomsprogresjonen er nå irreversibel og fortsetter uavbrutt.